«Наше открытие позволяет создать новое поколение РНК-терапий, которые будут работать только в определенных типах клеток или тканях тела. Это позволит избежать побочных эффектов, связанных с проникновением молекул терапевтической РНК в другие части организма», – рассказал один из авторов исследования, профессор Массачусетского технологического института Джеймс Коллинз.
Долгое время биологи считали, что уровень активности генов зависит исключительно от их структуры. Еще в прошлом столетии ученые выяснили, что это не так. На работу генов влияет множество других факторов, в том числе то, как «упакована» ДНК внутри ядра клетки, насколько избирательно клеточные механизмы считывают тот участок генома, где расположен тот или иной ген, и какие короткие нити РНК могут взаимодействовать с его «рабочими» копиями, молекулами матричной РНК.
Ученые давно пытаются понять, как можно «взломать» эту систему и научиться управлять активностью генов в отдельных клетках и тканях, не внося изменения в геном всего организма в целом. Коллинз и его коллеги сделали большой шаг к решению этой задачи, позаимствовав один из ключевых «инструментов» вирусов.
В конце 1980 годов биологи обнаружили, что многие опасные для человека вирусы научились вырабатывать молекулы РНК, которые принудительно заставляют клетку считывать их генетический материал и производить белки. Эти короткие цепочки РНК, получившие имя IRES, встраиваются в рибосомы, клеточные фабрики белков, и заставляют их игнорировать отсутствие в геноме вируса особых опознавательных меток, необходимых для запуска процесса чтения копий человеческих генов.
Коллинз и его коллеги поменяли структуру молекул IRES, чтобы они блокировали работу рибосом до тех пор, пока те не соединятся с определенными молекулами матричной РНК. Подобная модификация позволяет использовать IRES для избирательного управления работой отдельных человеческих или чужеродных генов, в том числе генов вирусов.
Руководствуясь подобными соображениями, американские биологи подготовили несколько вариаций IRES, которые заставляли клетки светиться при заражении коронавирусом или вирусом Зика, а также при повышенной активности онкогена Tyr. Дальнейшие наблюдения показали, что такие молекулы успешно справились с задачей - они подсветили все зараженные и раковые клетки.
По словам ученых, этот подход в перспективе позволит создать не только новые противораковые и противовирусные препараты, точечно воздействующие на зараженные и опухолевые клетки, но и решать многие другие задачи. В частности, Коллинз и его коллеги планируют адаптировать IRES для манипуляций со стволовыми клетками и упрощения процедуры их превращения во взрослые ткани.